In Pandemic Legacy: Season 2 (gelbe Box) begibst du dich in eine Welt, die nun von der Pest verwüstet ist, der du in der ersten Saison gegenüberstandest. Du hast dein Bestes getan, um ihren Vormarsch zu stoppen, aber es war nicht genug. Dieses neue Kapitel, das 71 Jahre nach den Ereignissen der ersten Saison spielt, kann jedoch sehr gut gespielt werden, ohne dass du das vorherige Kapitel gespielt hast. Die einzigen Verweise auf die erste Saison beziehen sich auf einige Story-Elemente, die deine Erfahrung im Spiel und in der Geschichte des Spiels bereichern werden. Wie in der vorherigen Version stellt jedes Spiel einen Monat Spielzeit dar; wenn du gewinnst, kannst du zum nächsten Monat übergehen; andernfalls musst du ihn wiederholen. Einige der Helden können während der Spiele sterben und stehen daher für die folgenden nicht mehr zur Verfügung, während andere heldenhafte Fähigkeiten entwickeln können, die dir in deiner globalen Mission noch mehr helfen werden. Jeder Charakter wird einen Namen haben, den du wählst, und einen Hintergrund, der ihn einzigartig macht. Jedes Spiel wird sich von den anderen unterscheiden, wird aber auch das Ergebnis dessen sein, was du zuvor getan hast, und wird einen weiteren Schritt auf dem Weg zur Rückeroberung des Festlands durch die Überlebenden der Pest darstellen.