Nach dem erbitterten Kampf gegen das niederträchtige Drogenmittel SEED kehrte der wiederbelebte Schütze Beyond the Grave (kurz Grave) in seinen Schlaf zurück, während Mika Asagi über ihn wachte. Doch selbst nach der Niederlage von Garino Corsiones krimineller Organisation setzte die Verbreitung von SEED unvermindert fort, und Mika machte sich daran, alle Spuren davon weltweit zu verfolgen.

Nach 14 Jahren verfolgte Mika die Herstellung von SEED bis nach South City, das von einer Welle neuer Infektionen erfasst wurde. Das Auftauchen neuer Orgmen – Monster, die durch die Droge verwandelt wurden – verwandelte die Stadt in ein Schlachtfeld. Mika erinnerte sich an die Gesichter all derjenigen, die sie im Kampf gegen das Böse verloren hatte – insbesondere an die ihres Vaters, Big Daddy, und ihrer Mutter, Maria – und beschloss, in South City eine Basis aufzubauen.

„Leih mir deine Kraft, Beyond the Grave!“ In Schwarz gekleidet und mit seinem Set aus zwei Pistolen, Cerberus, wird Grave auf die Strassen ziehen, um eine neue Gruppe von Orgmen zu besiegen und den Fluss von SEED ein für alle Mal zu stoppen.