Ein Prequel zum ursprünglichen Drakengard, versetzt Drakengard 3 die Spieler in eine mittelalterliche Welt, in der sechs Schwestern besondere magische Fähigkeiten als die "Intonatoren" besitzen. Diese Schwestern haben mit ihrer Kraft, Magie durch Gesang zu manipulieren, Frieden auf die Erde gebracht. Die Harmonie wird jedoch gestört, als die älteste Schwester, Zero, versucht, ihre jüngeren Schwestern mit Hilfe ihres Drachenbegleiters Mikhail zu ermorden. Im Verlauf der Geschichte finden sich die Spieler in einem Kampf wieder, um das Geheimnis von Zero zu entschlüsseln und ihre wahren Absichten zu erfahren.