Mafia III spielt in der offenen Welt von New Bordeaux, einer neu erdachten Version des turbulenten New Orleans von 1968, komplett mit von der Ära inspirierten Autos, Mode und Musik. Nach Jahren des Kampfes in Vietnam hat Lincoln Clay eines begriffen: Familie ist nicht das, in was man hineingeboren wurde – es sind die Menschen, für die man sterben würde. Zurück in seiner Heimatstadt New Bordeaux will Lincoln seine kriminelle Vergangenheit hinter sich lassen.

Doch als seine Ersatzfamilie, der schwarze Mob, von der italienischen Mafia betrogen und ermordet wird, baut Lincoln sich aus den Trümmern seiner alten Welt eine neue Familie auf und startet einen Rachefeldzug militärischen Ausmasses gegen die Verantwortlichen. Wer in den Strassen von New Bordeaux überleben will, muss wilde Schiessereien, brutale Faustkämpfe, rasante Fahrmanöver, schwierige Entscheidungen und Gossentricks meistern. Aber mit den richtigen Leuten schafft man es an die Spitze der Unterwelt der Stadt.